—Com aprendre a apuntar en un sentit químic.—

 

El descobriment que microorganismes específics eren responsables de les malalties infeccioses, va portar a la cerca de substàncies terapèutiques per eliminar-los. Es va utilitzar la seroteràpia, mitjançant la qual s’administren anticossos selectius presents en el sèrum que neutralitzen l’acció de l’agent infecciós responsable de la malaltia. El metge alemany Paul Ehrlich (1854-1915) els va denominar “bales màgiques”, ja que feien blanc en l’organisme patogen sense danyar les cèl·lules del cos. Ehrlich va aplicar en les seues investigacions sobre els sèrums específics estudis anteriors que havia realitzat sobre la utilització dels colorants en la tinció dels teixits humans. Aquestes tincions eren reaccions químiques específiques entre els colorants i els teixits i, al seu torn, podien utilitzar-se com a colorants dels bacteris. Mentre treballava en tècniques de tinció del bacil de la tuberculosi el 1888, va contraure aquesta malaltia. Després de dos anys de viatge per Egipte a la recerca d’un clima sec que poguera guarir-lo, va tornar a Berlín i es va interessar per la immunologia. A partir de l’estudi, el 1891, de dos tòxics vegetals, la ricina i l’abrina, va comprovar que, si eren ingerits, l’organisme produïa antitoxines o anticossos, terme aquest últim que va encunyar, demostrant que la immunitat que originaven era específica i que els anticossos sèrics destruïen les toxines. Les seues investigacions immunològiques el van portar a mesurar la immunitat, que va donar lloc a la llei de les proporcions constants: una quantitat determinada d’antitoxina neutralitza una quantitat determinada de toxina, i també a la diferenciació entre immunitat activa i passiva. Aquesta última és la que adquireix el nounat en l’úter de la mare i a través de la llet, i és de curta duració.

Alexander Fleming (1881-1955). Wellcome collection.

Aquell mateix any de 1891, Ehrlich va començar a treballar al llavors recentment inaugurat Institut de Malalties Infeccioses, dirigit per Robert Koch. Allí va desenvolupar un mètode per aconseguir una producció adequada de sèrum antidiftèric en cavalls mitjançant injeccions repetides de toxina. Davant els resultats tan diferents que s’obtenien a Europa amb l’aplicació del sèrum antidiftèric, cosa que dificultava la comparació de la seua eficàcia, Ehrlich va preparar un sèrum normalitzat, una antitoxina estàndard enfront de la qual va provar les toxines usades a Europa. El 1896 va ser nomenat director de l’Institut Reial d’Investigació i Avaluació de Sèrums, que tres anys després es va traslladar a Frankfurt amb el nom d’Institut Reial de Teràpia Experimental, on va continuar les seues investigacions sobre el sèrum antidiftèric i va elaborar la seua teoria immunològica de les cadenes laterals. Segons aquesta teoria, les cèl·lules tenen en la seua superfície uns receptors o cadenes laterals que s’uneixen de manera específica a les diferents toxines que penetren en l’organisme mitjançant un acoblament del tipus clau-pany. La cèl·lula reacciona produint mes cadenes laterals, que arriben a alliberar-se en la sang, on poden fixar-se a nous antígens específics i blocar-los.

Anotacions de Paul Ehrlich amb la fòrmula química del Salvarsan. Wellcome Collection.

No obstant això, hi havia una sèrie d’infeccions en les quals la seroteràpia era ineficaç. En aquests casos, Ehrlich va proposar utilitzar substàncies químiques i substituir la seroteràpia per la quimioteràpia. El principal repte era buscar agents terapèutics que tingueren una afinitat elevada pel germen i una gran potència letal, però que alhora no danyaren les cèl·lules de l’organisme de l’hoste. Segons les seues paraules: “desitgem aprendre a apuntar i a apuntar en un sentit químic”. Es necessitaven, doncs, “bales màgiques” que foren substàncies químiques que atacaren els paràsits i només aquests paràsits. Per aconseguir-ho, calia sintetitzar per mitjans químics substàncies terapèutiques i provar-les en animals d’experimentació fins trobar el quimioteràpic apropiat. El 1891 va fer el seu primer treball sobre quimioteràpia antimicrobiana. Utilitzant de nou un colorant, el blau de metilè, va comprovar que la seua administració a pacients amb malària matava els plasmodis responsables de la malaltia, perquè tenia una apetència específica per aquests paràsits i no era tòxic per a l’organisme. Ja a Frankfurt, va reprendre la seua investigació sobre la quimioteràpia antiinfecciosa, sobretot a partir del 1906 en què va començar a dirigir també l’Institut d’Investigacions Quimioterapèutiques Georg-Speyer, creat per a ell per una fundació privada. Es va centrar en el cas de la sífilis, produïda per un treponema, el Treponema pallidum, descobert l’any anterior. Ehrlich va assajar diferents derivats de l’arsènic fins que el 1910 va trobar-ne l’apropiat, en que feia el número 606 dels que havia provat. El va denominar “Salvarsan”, l’“arsènic que salva”. Abans de ser comercialitzat, en va repartir 65.000 mostres per tot el món perquè es comprovara la seua eficàcia. A causa dels efectes secundaris que produïa, va desenvolupar dos anys després, i després de 914 assajos, un nou fàrmac més soluble i fàcil d’usar: el “Neosalvarsan”.

Gerhard Domagk (1895-1964). Wellcome Collection.

El següent grup eficaç de quimioteràpics van ser les sulfamides, que van aconseguir una important disminució de la morbiditat i mortalitat produïda pels estreptococs. El 1932, el bacteriòleg alemany Gerhard Domagk (1895-1964) va provar el prontosil, un colorant roig que conté el grup sulfonamida i que era eficaç en ratolins enfront dels estreptococs, però dubtava del seu efecte en l’home. Quan tres anys després la seua filla va contraure una infecció per aquests gèrmens, després de clavar-se una agulla, i estava a punt de ser-li amputat el braç, li va aplicar el prontosil i la infecció va desaparèixer. Domagk va ocultar aquest èxit per no influir en els assajos clínics que s’estaven realitzant amb aquest fàrmac. El 1936, el fill del president nord-americà Franklin Sr. Roosevelt va contraure una amigdalitis estreptocòccica. Tractada amb èxit amb el nou fàrmac, el prontosil es va consolidar plenament i va permetre el control de malalties amb una elevada mortalitat en l’època, com la febre puerperal.

Paul Ehrlich escalfant un tub d’assaig al laboratori (1915). Wellcome Collection.

Seguint el mètode d’Ehrlich, es van provar una gran quantitat de derivats de les sulfonamides a partir de modificacions en la seua estructura molecular. L’assaig 693 va salvar la vida de Winston Churchill el 1943, quan va emmalaltir per una pneumònia. En la lluita contra els microorganismes, les sulfamides van donar pas als antibiòtics, amb la penicil·lina al capdavant. El 1928, el metge escocès Alexander Fleming (1881-1955) estava treballant a l’Hospital St. Mary de Londres sobre els estafilococs quan va trobar que una placa de cultiu d’aquests microorganismes que s’havia deixat oblidada al costat d’una finestra oberta abans de marxar de vacances, s’havia contaminat amb un fong del gènere Penicillium, que eliminava l’estafilococ. Fleming va deixar aviat la seua investigació sobre aquest bactericida.

Teoria de la immunitat de Paul Ehrlich. Wellcome Collection.

El filtrat del cultiu del fong descobert, la penicil·lina, va ser utilitzat amb èxit el 1940 en animals d’experimentació pel patòleg australià Howard Walter Florey (1898-1968) amb l’ajuda del químic alemany Ernst Boris Chain (1906-1979), que van reprendre els treballs de Fleming a la Universitat d’Oxford. En primer lloc, van desenvolupar un mètode de fermentació en superfície, utilitzant botelles de llet de vidre. A continuació, es duia a terme un lent procés de purificació. El 1941 va ser provat per primera vegada en un home que, després de recuperar-se, va acabar morint en esgotar-se les reserves de penicil·lina. Va començar la seua producció per la indústria farmacèutica del Regne Unit, però la capacitat de fabricació en aquest país era insuficient en trobar-se immers en la Segona Guerra Mundial. Florey es va desplaçar als Estats Units per convèncer les companyies farmacèutiques de la utilitat i beneficis econòmics que els reportaria la fabricació de penicil·lina. Els laboratoris Pfizer ho van fer, substituint el procés de fermentació en superfície pel mes eficaç de fermentació amb cultiu submergit. La fabricació industrial de la penicil·lina va permetre la seua utilització per tractar els soldats combatents en la Segona Guerra Mundial, entre molts altres aspectes.

 

 

Mª José Báguena Cervellera
IILP-UV

 

Per a saber-ne més

Pots ampliar la informació amb la bibliografia i recursos disponibles.

Lectures recomanades

Puerto, Javier. El mito de la panacea: compendio de historia de la terapéutica y de la farmacia. Madrid: Doce Calles; 1997.

Santesmases, María Jesús. The circulation of penicilin in Spain. London: Palgrave Macmillan; 2018.

Estudis

Grundmann, Ekkehard. Gerhard Domagk: The First Man to Triumph over Infectious Diseases. Lit Verlag: Münster; 2004.

Macfarlane, Gwyn. Alexander Fleming: The Man and the Myth. London: Chatto and Windus; 1984.

Parascandola, John. Studies in the History of Modern Pharmacology and Drug Therapy. Surrey: Ashgate; 2012.

Fonts

Chain, Ernest et al. Penicillin as a Chemotherapeutic Agent. Lancet. 1940; 239: 226-228.

Domagk, Gerhard. Ein Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. Deutsche Medizinische Wocherschrift. 1935; 61 (7): 250-253.

Ehrlich, Paul; Hata, Sahachiro. Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen (Syphilis, Rückfallfieber, Hühnerspirillose, Frambösie). Berlin: Julius Springer; 1910.

Pàgines d’internet i altres recursos

José L. Fresquet. La Prensa diaria y la introducción en España del “606” [actualitzada 2012; citada 7 Jul 2020]. Disponible en aquest enllaç.

José L. Fresquet. Salvarsán. La bala mágica [actualitzada juny 2020; citada 7 Jul 2020]. Disponible en aquest enllaç.

Paul Ehrlich-Biographical. Nobelprize.org. Nobel Media AB [actualitzada 2014; citada 7 Jul 2020]. Disponible en aquest enllaç.